El 1° de junio de 1883 se inauguraron las dependencias de la Escuela de Señoritas de la ciudad de La Serena, siendo uno de los primeros establecimientos educacionales orientado a la formación de las mujeres jóvenes de la época. Esta iniciativa se materializó bajo el gobierno del Presidente de la República don Domingo Santa María, su ministro del Interior don José Manuel Balmaceda y del intendente de la provincia de Coquimbo don Domingo Toro Herrera.

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Desde su inauguración esta comunidad educativa se orientó a la tarea de entregar a sus estudiantes las herramientas necesarias para fortalecer el aporte de la mujer en los espacios sociales y culturales de la República, en los cuales las egresadas han participado y cooperado como profesionales y madres.

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Asimismo, el trabajo educativo desarrollado ha implicado la progresiva ocupación de distintos espacios en la ciudad; a partir del año 1952 cuenta con una infraestructura ubicada en el centro de la ciudad, la que ha sido declarada Monumento Histórico Patrimonial de La Serena el año 2002. Este hecho genera a la comunidad educativa un interés por mostrar a la comunidad el valor histórico del liceo y su importancia en la ciudad capital regional. Es por ello que cada año se efectúa un “Circuito del Recuerdo” donde se exponen elementos históricos del Liceo Centenario, como fotografías, bienes muebles, convirtiéndose en una alternativa cultural y turística.

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A partir del año 1967, el liceo de Niñas recibe el nombre de nuestra insigne poetisa Gabriela Mistral, para rememorar su paso por esta institución educacional, continuando así la tarea de entregar liceanas con vocación ciudadana durante las siguientes décadas.

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Desde el año 2016 nos abrimos a una modalidad de enseñanza que incorporó a los estudiantes varones a nuestros procesos institucionales e intentamos junto a ellos materializar el legado pedagógico de Gabriela Mistral, Sello Mistral, haciendo énfasis en una trayectoria educativa que incorpore el valor de la inclusión como norma de vida.